引言：HER2阳性（HER2+）乳腺癌约占15%-20%[1]，进展迅速且预后较差。尽管HER2靶向药物显著改善了患者生存，但近一半的患者可因耐药复发，导致治疗难度增加[2]。应对耐药性和减轻副作用，是提升HER2+乳腺癌治疗效果的关键挑战。目前，诊疗方向聚焦于优化治疗方案以最大化治疗效果，同时应对长期用药带来的不良反应。《医师报》特别邀请华中科技大学同济医学院附属同济医院综合肿瘤科副主任晁腾飞教授分享HER2+乳腺癌靶向药物耐药机制及不良反应管理。

结合病理分期精准应用抗HER2治疗

抗HER2治疗在HER2+乳腺癌治疗中具有举足轻重的地位，极大改善了患者的预后，改写了此亚型乳腺癌人群的治疗结局。然而，尽管抗HER2治疗的重要性不言而喻，但其应用并非一概而论，需根据患者具体的病理类型及分期分级（表1）来决定。对于大多数浸润性乳腺癌患者，抗HER2治疗是必需的，但对于原位癌患者，通常不需要进行此类治疗。在早期乳腺癌中，对于肿瘤较小（＜0.5cm）且无淋巴结转移的患者是否进行抗HER2治疗仍存在一定争议，但目前主流观点认为，在排除禁忌证和不可抗因素的情况下，抗HER2治疗对于HER2+乳腺癌患者仍具必要性。因此，在制定治疗方案时，需综合考虑治疗的潜在毒性、费用、患者的合并症及治疗意愿等多方因素，权衡利弊，做出最合适的选择。

溯源追踪，把握抗HER2靶向药物耐药机制

抗HER2药物在乳腺癌等肿瘤治疗中扮演重要角色，但耐药性问题不容忽视。耐药机制因药物作用机制而异，任何作用机制中的异常都可能导致药物失效，以下为常见的耐药机制[3]。

大分子单抗通过识别HER2胞外段阻断信号通路，但胞外段突变如p95HER2可致耐药。同时，ADCC效应与抗体Fc段有关，若未充分发挥，也可能导致耐药。HER2表达通路与其他通路有所交融，即使药物阻断HER2的信号传递，其可通过其他信号通路（如雌激素受体通路、PAM通路等）绕过被阻断的通路继续促进肿瘤生长。

HER2异质性及表达水平也是影响药物疗效的原因之一，低表达患者的抗HER2治疗效果相对较差。抗体偶联药物（ADC）因其与化疗药物偶联而具有独特的耐药机制，如细胞吞噬障碍、药物在细胞内被迅速排出等。然而，耐药机制纷繁复杂，远不止上述所列，理解耐药原因对于提高治疗效果至关重要，需深入研究和探讨。

目前抗HER2治疗耐药的概念多和曲妥珠单抗治疗有关，抗HER2治疗耐药分为原发性与继发性。原发性耐药多指HER2+乳腺癌辅助曲妥珠单抗治疗12月内复发或8~12周评估时疾病进展；继发性耐药为初治有效后，治疗期间再次出现疾病进展，停药6月内复发或治疗3月后进展[4]。

耐药性的不同影响后续治疗选择，原发性耐药患者可能需避免使用同类药物，而继发性耐药者可视情况重新使用原药物或联合其他抗HER2药物治疗。乳腺癌晚期患者常面临多次耐药挑战，治疗选择需根据耐药机制选择不同作用机制的药物。目前，早期识别耐药人群仍是难题，期待多基因检测工具如NGS测序帮助分析患者基因信息，发现耐药信号，进一步优化耐药问题。

瞄准打击，抗HER2靶向治疗不良反应对症管理

抗HER2治疗需多学科团队协同，包括药物选择、手术时机及不良反应管理。ADC药物因兼具靶向与化疗毒性，防治更具挑战。2024年公布的《德曲妥珠单抗临床路径与不良反应处理专家共识》，为治疗提供了有力指导[5]。ADC药物治疗需重视患者宣教，治疗前应详细告知患者及家属药物不良反应，并强调其重要性。在治疗期间，应注意防备早期及远期的不良反应。输液期间应警惕过敏反应，需了解患者过敏史并备好抢救措施。恶心呕吐、腹泻、食欲下降等不良反应虽较化疗轻，但亦需关注。血液学毒性如白细胞、血小板下降，为ADC药物常见不良反应，应做好宣教和监测。

另外，ADC药物治疗需特别警惕间质性肺病（ILD）。ILD的诊治同样需多学科团队合作，综合评估分级[6]（表2）后采取不同治疗措施。轻度ILD可暂停用药，采用吸氧、口服激素等治疗；中度需紧急使用激素输液治疗；重度则需永久性停药，并考虑住院及大剂量激素冲击治疗。除ADC药物外，其他抗HER2药物如单抗可能导致心脏毒性，需定期进行血液检查和心电图监测；酪氨酸激酶（TKI）药物可引发腹泻，需提前宣教并使用止泻药物。同时，需及时调整治疗方案，确保患者在可耐受的不良反应下持续接受治疗，提高治疗效果。

晁腾飞教授总结

抗HER2治疗在HER2+乳腺癌治疗中扮演关键角色，显著改善患者预后。其应用需基于病理类型和分期，特别是避免对原位癌患者过度治疗。耐药性是治疗中的挑战，需深入理解耐药机制并据此调整治疗方案。同时，不良反应的管理也至关重要，需多学科团队协同合作，重视患者宣教，确保患者安全并维持治疗效果。通过精准治疗与不良反应管理，我们期待为HER2+乳腺癌患者提供更有效的治疗选择。

晁腾飞教授简介

副教授、副主任医师、硕士生导师

华中科技大学同济医学院附属同济医院综合肿瘤科 副主任

中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会 常委

中华医学会放射肿瘤治疗学分会乳腺癌学组 委员

中华医学会乳腺肿瘤青年学组 委员

长江学术带乳腺联盟 常委

中国抗癌协会乳腺肿瘤整合康复专委会 委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）患者教育专委会 委员

中国老年保健协会肿瘤防治和临床研究管理专委会 常委

中国抗癌协会期刊出版专委会 委员

北京医学奖励基金会脑转移瘤专家委员会 委员

湖北省临床肿瘤学会乳腺癌专委会青委 副主委兼秘书长

湖北省临床肿瘤学会乳腺癌专委会 常委兼秘书

湖北省微循环学会乳腺甲状腺专委会 常委

主持国家自然科学基金课题2项，教育部课题1项

JCO中文版乳腺癌专刊 青年编委

《肿瘤综合治疗电子杂志》《中国医学前沿杂志》编委

参考文献：

[1] Gion M, Trapani D, Cortes A, et al. Systemic Therapy for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer: Moving Into a New Era[J]. Am Soc Clin Oncol Educ Book, 2022,42:1-11.

[2] Slamon D J, Leyland-Jones B, Shak S, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2[J]. N Engl J Med, 2001,344(11):783-792.

[3] Schlam I, Tarantino P, Tolaney S M. Overcoming Resistance to HER2-Directed Therapies in Breast Cancer[J]. Cancers (Basel), 2022,14(16).

[4] 徐君南, 郭翔宇, 孙涛. HER-2(+)乳腺癌治疗耐药机制研究进展[C], 中华医学电子音像出版社, 2016.

[5] 德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理共识专家组. 德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理中国专家共识（2024版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2024,46(4):304-318.

[6] 抗肿瘤药物相关间质性肺病诊治专家共识专家委员会, 马飞, 代华平, 等. 抗肿瘤药物相关间质性肺病诊治专家共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2022,44(7):693-702.