北京时间2025年10月6日傍晚，瑞典卡罗林斯卡学院诺贝尔委员会宣布，将2025年诺贝尔生理学或医学奖授予美国的玛丽·布伦科（Mary E. Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德尔（Fred Ramsdell）和日本的坂口志文（Shimon Sakaguchi），以表彰他们“关于外周免疫耐受的发现”，三位科学家将平分1100万瑞典克朗（约合834万元人民币）。

2025年诺贝尔生理学或医学奖获得者玛丽·布伦科、弗雷德·拉姆斯德尔和坂口志文。（图片来源：诺贝尔奖官网）

所谓“外周免疫耐受”是一种重要的免疫学概念，是指机体在外周组织（如淋巴结、脾脏等）中对自身抗原或无害抗原建立的不反应状态。外周免疫耐受与“中枢耐受”一道，避免免疫系统攻击自身组织或过度反应，防止自身免疫性疾病或过敏发生。外周免疫耐受通过多种机制调节，而坂口志文、布伦科和拉姆斯德尔正是因为发现了一种新的外周免疫耐受调节机制，即调节性T细胞及其工作机制，获得了本年度诺贝尔生理学或医学奖。

免疫系统无疑是生命进化的杰作，不仅对细菌、病毒等入侵的外来病原体能快速识别、攻击和清除，而且还能识别和清除一些不健康的自身细胞，确保生命体的健康。在这一过程中，T细胞发挥着关键作用。

科学家发现，T细胞主要包括辅助性T细胞和杀伤性T细胞等，这些T细胞表面布满由蛋白大分子组成的特异受体。其中，辅助性T细胞主要通过受体探测到入侵病原体的特殊成分，向免疫系统发出警报，免疫系统随后产生大量携带特殊受体的杀伤性T细胞，结合和杀死外来的病原体、被感染或不正常的细胞。但是，有时候T细胞也会因为某种原因错误地攻击自身健康的细胞，导致严重的自身免疫性疾病或过敏反应。

20世纪80年代，科学家已发现胸腺等中枢免疫器官会对这类具有自我攻击倾向的T细胞进行筛查，提前杀死和清除这类“自杀性”T细胞，避免其对自身健康细胞进行攻击，即所谓“中枢耐受”。但是T细胞数量庞大，总有漏网之鱼，有一些“自杀性”T细胞逃过了胸腺的筛查，进入外周免疫系统，如果不对这类T细胞进行抑制，可能造成严重的后果。

不用太担心，生命“自有妙计”。原来，免疫系统中含有一种特殊的调节性T细胞，它们在发现某些T细胞发起错误攻击之后，会释放一些细胞因子，阻止T细胞攻击自身细胞，维持外周免疫耐受。那么，调节性T细胞及其调节外周免疫耐受的机制是如何被发现的呢？日本科学家坂口志文的突破性研究为我们拉开了重新认识外周免疫耐受机制的序幕。

早在20世纪80年代初读研究生的时候，坂口志文就开始了调节性T细胞的研究。最初，坂口志文和同事主要想研究胸腺在T细胞发育过程中的作用，他们通过手术将胸腺从出生三天的小鼠体内移除，原本以为这些小鼠会表现虚弱，并只能产生少量T细胞，但是结果这些小鼠的免疫系统表现出过度活跃且失控，小鼠随后出现了一系列自身免疫性疾病。为了弄清楚其中的缘由，坂口志文和同事从与上述小鼠遗传背景相同的正常小鼠身上提取成熟的T细胞，注射到移除胸腺的小鼠体内，这些患病小鼠随后恢复了健康。坂口志文等人推测来自健康小鼠的T细胞中可能存在某些特殊类型的T细胞。至于到底是什么类型的T细胞，则花费了坂口志文等人十多年的时间。

1995年坂口志文等人发表在《免疫学杂志》上的一篇重磅论文显示，当他们将同时携带CD4和CD25受体分子的T细胞注射到自身免疫性疾病小鼠的体内时，患病小鼠可恢复健康，而只注射携带CD4受体分子的T细胞时，这些患病小鼠病情无缓解，因此坂口志文等人得出结论，认为同时携带CD4和CD25受体分子的T细胞是抑制小鼠自身免疫性疾病发生的关键成分，并将其命名为“调节性T细胞”。

不过，这项研究并没有引起太多关注，一方面这项研究发表在并不太知名的《免疫学杂志》上，另一方面该研究的结论与当时主流观点不符，缺乏同行的实验数据支持。直到2001年，玛丽·布伦科和弗雷德·拉姆斯德尔的三篇重磅研究论文发表在同一期《自然遗传学》杂志上，坂口志文敏锐地将其与自己的早期发现联系在一起，调节性T细胞参与外周免疫耐受的机制才真正建立起来。

玛丽·布伦科和弗雷德·拉姆斯德尔的研究还得感谢一种20世纪40年代偶然获得的多鳞屑小鼠（scurfy mouse）品系。这种小鼠中的雄性小鼠出生时就会患有皮肤鳞屑、脾脏和淋巴结极度肿大的症状，并且它们通常仅能存活16-25天，而雌性小鼠则健康得多。这些现象提示，多鳞屑小鼠可能患有某种伴性遗传病，而致病的突变基因可能位于X染色体上。如果能找到这种致病基因，就可能破解与小鼠多鳞屑病类似的人类自身免疫性疾病的致病机理。

不过，在20世纪90年代，分子生物学刚刚兴起，要克隆一个基因并从中找到可能只有1-2个碱基对的基因突变，无异于在巨大草垛里寻找一根绣花针。当时玛丽·布伦科和弗雷德·拉姆斯德尔正在美国一家生物医药公司开发自身免疫性疾病新药，决定啃下这一硬骨头，这一研究过程需要大量的时间、细致的耐心以及科学的方法。玛丽·布伦科和弗雷德·拉姆斯德尔采取了一种逐渐缩小包围圈的策略，他们运用遗传图谱和物理图谱等遗传学方法，将多鳞屑基因的范围从小鼠X染色体的1.7亿个碱基对缩小至50万个碱基对，然后对这里面的约20个基因进行逐一测序，进一步比较健康小鼠和患病小鼠之间的基因差异。经过数年的努力，他们最后找到了一个名叫Foxp3的新基因，并通过转基因小鼠遗传互补的方法，确定了该基因编码区中仅有2个碱基对的缺失，导致该基因在翻译过程中发生移码突变而提前终止，只能产生一种没有功能的蛋白质，是引发小鼠多鳞屑病的主要原因。

更为重要的是，在全球多位儿科医生的协助下，玛丽·布伦科和弗雷德·拉姆斯德尔还证实了Foxp3基因突变是导致人类一种名为IPEX综合征的罕见免疫疾病的主要原因。IPEX是“免疫失调、多内分泌腺病、肠病、X连锁”的英文缩写，与多鳞屑小鼠表型类似，患儿在出生第一年就会出现致命性肠病、内分泌病以及湿疹性皮炎等症状，通常活不过1-2岁。IPEX综合征致病基因的发现为该病的分子筛查和治疗奠定了基础。

玛丽·布伦科和弗雷德·拉姆斯德尔等人在2001年发表在《自然遗传学》的研究论文中推测，Foxp3基因表达产物与免疫反应和T 细胞数量调控关系密切，认为其可能是T细胞活化的调节器，而且主要在外周T细胞中发挥作用。不过，她们并没有将自己的研究与坂口志文1995年的发现直接联系起来。

不过，正在京都大学前沿医学科学研究所工作的坂口志文关注到了玛丽·布伦科和弗雷德·拉姆斯德尔等人的最新研究论文，他敏锐地意识到Foxp3基因与调节性T细胞的发育息息相关。经过一年多的努力，坂口志文团队在《科学》杂志上发表论文，首先证实了Foxp3基因是一个调节性T细胞发育的关键调控基因，Foxp3基因突变则会导致携带CD4和CD25受体分子的调节性T细胞无法正常发育或出现功能障碍，从而无法维持外周免疫耐受，最终导致自身免疫性疾病。同一年，弗雷德·拉姆斯德尔团队的独立研究也证实了Foxp3基因与调节性T细胞的关系。随后，大量研究也证实这一点。

诺贝尔奖委员会认为，坂口志文、玛丽·布伦科和弗雷德·拉姆斯德尔三人的研究开创了调节性T细胞介导的外周免疫耐受这一极度活跃的领域，彻底改变了人们对免疫调节的理解，与自身耐受、自身免疫和肿瘤逃逸都有着密切关联，因此决定授予三人2025年诺贝尔生理学或医学奖。

当然，作为诺贝尔奖生理学或医学奖基础研究成果，是否转化为临床应用也备受关注。截至目前，与调节性T细胞相关的疗法尚未得到临床应用，但是据美国临床试验网站，已有超过200项临床试验涉及调节性T细胞，旨在治疗哮喘、炎症性肠病和皮肤相关疾病等常见疾病，或改善器官移植后的预后，以及治疗癌症，等等。目前全球已有超过50家医药机构正在开发调节性T细胞疗法，其中全球医药巨头阿斯利康公司计划投资20亿美元开发自身免疫性疾病I型糖尿病和炎症性肠病的调节性T细胞疗法，显示全球医药企业对这一新兴疗法应用潜力的看好。预计，未来几年可能迎来调节性T细胞疗法临床应用的爆发。

南方周末特约撰稿 汤波

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