引言：在中国，肺癌的发病率和死亡率均居所有恶性肿瘤的首位，其中约85%的肺癌组织学分型为非小细胞肺癌（NSCLC）[1]。Ⅰ期和Ⅱ期NSCLC定义为可切除疾病，但由于Ⅲ期NSCLC具有高度异质性，可切除的定义较为复杂。近年来，NSCLC的免疫治疗发展迅速，在NSCLC围手术期治疗取得了突破性进展，助力潜在可切除的NSCLC患者提高可切除率，改善长期生存获益。此次《医师报》特别邀请宁波大学附属人民医院陈俊教授探讨NSCLC围手术期治疗模式的精准选择，并就如何帮助患者实现最大获益分享经验。
围手术期免疫治疗获益显著
突变人群的最佳新辅助方案仍待探寻
围手术期免疫治疗已成为NSCLC当前标准治疗模式，临床中开展新辅助化疗联合免疫治疗前会优选最获益的人群，包括基因不突变、临床分期Ⅲ期且一般情况良好的人群和程序性死亡配体-1（PD-L1）高表达的人群。NSCLC围手术期免疫治疗最早的临床研究为CheckMate159研究[2]，该研究是评估新辅助免疫单药治疗NSCLC安全性和可行性的首批试点研究之一，截至今年已至少有包括CheckMate816[3]、KEYNOTE-671[4]及Neotorch[5]等在内的6项大型Ⅲ期临床研究证实了围手术期应用免疫治疗可有效改善患者的无事件生存期（EFS）及病理缓解率（PCR），有提高患者生存获益的趋势。研究发现，Ⅲ期患者较Ⅱ期患者获益更为明显，PD-L1表达高的患者较PD-L1表达低的患者获益更大，而基因突变人群围手术期是否也合适接受免疫治疗仍尚存争议。
多项围手术期免疫治疗Ⅲ期临床研究中对入组患者的驱动基因状态要求存在差异，CheckMate816、CheckMate77T[6]、RATIONALE-315和Neotorch研究纳入人群为表皮生长因子受体（EGFR）/间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的NSCLC患者，而KEYNOTE-671和AEGEAN研究纳入了部分EGFR突变或ALK易位的患者。KEYNOTE-671和AEGEAN研究进一步分析了EGFR突变阳性接受围手术期免疫治疗的EFS获益，但结果并不一致[7]。因此对于EGFR突变阳性人群的最佳新辅助治疗方案的选择仍需更多研究进行深入探索。
合理选择围手术期联合治疗方案
助力患者实现最大获益
新辅助治疗追求的是缩瘤率，化疗联合免疫治疗可实现更高有效率，使患者在术前成功缩瘤，减轻手术负担，更大程度杀伤肿瘤细胞。目前围手术期首选联合治疗模式，联合治疗优于单药治疗，单药治疗是部分高表达人群的选择策略之一。围手术期免疫治疗包括术前新辅助免疫治疗、术后辅助免疫治疗、新辅助+辅助免疫全程治疗。
在临床实践中，三种围手术期免疫治疗模式如何选择是临床医生十分关注的问题。围术期免疫治疗的最终目的是提高可手术患者的生存期，对这几项III期研究OS数据进行间接的比较，结果发现在新辅助+辅助免疫治疗模式中，KEYNOTE-671研究和NeoTorch研究HR值分别为0.73（95%CI：0.54-0.99）和0.62（95%CI：0.381-0.999）；在新辅助免疫治疗模式中，CheckMate-816研究HR值为0.62（95%CI：0.36-1.05）；而在辅助免疫治疗模式中，IMpower010（IB-IIIA期ITT人群）（图1）和KEYNOTE-091研究的HR值分别为HR=0.995（95%CI：0.78-1.28）和0.87（95%CI：0.67-1.15）[8,9]，就目前已经公布数据的围手术期结果来看，新辅助免疫治疗的获益程度要显著优于辅助免疫治疗。
图1 IMpower010（IB-IIIA期ITT人群）OS[8]
精准判定NSCLC分期
慎重选择转化手术及治疗周期
随着肺癌筛查意识的普及和CT在高风险人群中的广泛应用，早期肺癌的检出率逐渐提升[10]。精准诊断是治疗的基础，在检出肺癌后应基于指南指导，结合支气管镜、PET、纤维支气管镜（EBAS）或纵膈镜检查结果对患者进行精准分期从而制定后续治疗方案，使患者获益最大化（图2）[11]。
图2 NSCLC的TNM分期[11]
转化手术是指在进行系统性治疗（如化疗、靶向治疗、免疫治疗等）后，原本不可手术的中晚期肺癌患者的肿瘤体积缩小到一定程度，达到了手术治疗的指标，从而进行的手术治疗。这种策略的核心在于利用非手术治疗手段改变肿瘤的生物学状态，使其从不可切除转变为可切除，以期达到根治的目的。其适用条件通常包括：肿瘤通过非手术治疗显著缩小，患者的整体健康状况良好，足以承受手术带来的风险；以及肿瘤没有广泛转移，即便有转移，也能通过手术或其他治疗手段得到控制。尽管转化手术为中晚期肺癌治疗带来了新的希望，但它也面临着挑战。其中包括如何准确评估治疗效果以确定手术时机，如何确定最佳治疗模式，如何管理手术风险以及如何在手术后进行有效的肿瘤管理等。
陈俊教授总结：
随着研究的不断进展，免疫治疗已为NSCLC患者带来了崭新希望，未来仍需开展更多的基础和临床研究以解决围手术期治疗的人群选择、方案选择、时长选择、病理评估、病理完全缓解（pCR）患者是否需要继续辅助治疗等临床问题，进一步完善新辅助/辅助免疫疗法，惠及更多NSCLC患者。
陈俊教授简介：
主任医师
宁波大学附属人民医院肿瘤放化疗中心主任
硕士研究生导师 宁波市领军拔尖人才
宁波市医学会肿瘤放疗专委会副主委
宁波市肺癌预防控制专委会副主委
省数理医学会肿瘤支持治疗专委会副主委
省医学会肿瘤放射治疗专业委员会委员
省医学会肿瘤分会营养学组副组长
省抗癌协会肿瘤内科专委会常委
省抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员
省放疗质控专家组及医疗事故鉴定委员会成员
省中西医结合学会肿瘤专委会副主委
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会委员
中国肿瘤防治联盟肺癌专委会委员
《肿瘤学杂志》《现代实用医学杂志》编委
参考文献：
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