本文转自：人民日报客户端

姜泓冰

困扰临床许久的三阴性乳腺癌患者化疗耐药，终于找到“元凶”和作用机制。复旦大学附属肿瘤医院近日传出消息：该院大内科主任王红霞教授率领的课题组，在肿瘤微环境中首次鉴定出一种名为“TSPAN8+ myCAFs”的成纤维细胞耐药新亚群，与化疗失效密切相关。基于这一重要发现，团队开发了靶向TSPAN8-SIRT6信号的联合治疗策略，破解患者化疗耐药难题。相关成果刊登在国际顶尖学术期刊《科学》子刊《科学-转化学医》，上海交通大学附属第一人民医院范广建等为该论文共同第一作者。

化疗药物在三阴性乳腺癌治疗中广泛应用，耐药性问题日趋严重，特别是一部分患者化疗后肿瘤快速进展，这一现象背后的分子机制尚不清楚。为破解这一困扰临床医生和基础研究者的难题，复旦大学附属肿瘤医院大内科主任王红霞教授带领团队从探析肿瘤微环境的异质性出发，首先即关注数量最多的成纤维细胞。研究团队对新鲜切除的乳腺癌组织进行了高维流式单细胞分析，同时定量了50种蛋白质，覆盖了肿瘤微环境中的主要细胞亚群标记，从中识别出一种独特的类衰老样成纤维细胞亚群，以四次跨膜蛋白TSPAN8高表达为特征。

课题组利用乳腺癌组织芯片和接受新辅助治疗患者的临床样本，发现TSPAN8+ myCAFs富集程度与乳腺癌患者耐药及复发进展显著相关，确认了该细胞亚群在乳腺癌化疗耐药性和不良预后中的重要作用。随后，在对这一耐药“元凶”的作用机制和相关性研究中，团队发现，使用相同剂量的化疗药物治疗时，该细胞亚群的存活率显著提高，通过一系列实验技术，证实其具有衰老的特征——基质成纤维细胞衰老与许多癌症类型的发病率增加有关，癌症上皮附近的区域会优先富集衰老基质细胞。

为进一步证实衰老特征与化疗耐药之间的关联性和作用机制，课题组采取衰老拮抗剂、衰老关键分子定向敲除等技术干扰后发现，这些“新亚群”细胞通过相应信号轴诱导衰老表型以对抗化疗，同时通过两方面策略协同肿瘤细胞对抗化疗：一是通过细胞因子IL-6和IL-8促进癌细胞干性，并有利于乳腺癌细胞在化疗造成的恶劣环境中存活；二是通过代谢重编程为肿瘤细胞提供天冬氨酸和脯氨酸营养成分，促进了存活下来的乳腺癌细胞增殖和进展。

此前，王红霞团队的研究已经揭示了四次跨膜蛋白TSPAN8增强乳腺癌细胞干性、促进肝转移、响应胞外生长因子信号和入核调控下游基因表达的新型信号调控模式等，自主研发了靶向TSPAN8人源化治疗抗体和药物递送系统，找出了可以协同逆转细胞衰老和化疗抗性的途径。基于新的发现，团队又开发了靶向TSPAN8-SIRT6信号的联合治疗策略，为临床逆转乳腺癌，尤其是三阴性乳腺癌的化疗耐药性提供了新的可能。


                                        
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